新华深读｜大脑也怕“超载”

你知道吗？就在此刻，你的(de)皮肤和心脏正以不同的节奏悄悄变老。想象一下，这(zhè)两种不同的衰老节奏就像你身体(shēntǐ)里同时(tóngshí)运行的两种“衰老时钟”——一种时钟的秒针随着每一次(yīcì)细胞的快速分裂而滴答作响，记录着生长的痕迹，“皮肤时钟”便属于这一种；另(lìng)一种时钟的时针则缓慢移动，铭刻着长年累月辛勤工作带来的磨损，例如“心脏时钟”。

实际上，这种(zhèzhǒng)“不同步衰老”现象遍布我们身体的各个部分——有些器官似乎总比其他器官更早显现老态。这究竟是(shì)为什么呢？

近日，中国科学院上海营养与健康研究(yánjiū)所李昕团队揭开了这个谜团，相关研究成果发表在《自然·衰老》期刊。研究发现，我们身体的(de)“能量(néngliàng)工厂(gōngchǎng)”——线粒体内部编码了一套“双相分子时钟”，这意味着我们体内的细胞会通过两种截然不同的模式记录时间(jìlùshíjiān)的流逝，同时也解释了我们身体的不同器官为何会“异步衰老”。

线粒体时钟揭示器官异步衰老的奥秘 图片来源：作者

科学侦探：追踪线粒体(xiànlìtǐ)的“衰老密码”

为了揭示这两个(liǎnggè)截然不同的衰老时钟，研究员展开(zhǎnkāi)了一项富有挑战的科学探索，如同侦探一般在细胞深处搜寻线粒体的衰老密码。

“案发现场”——线粒体基因组：线粒体非常独特，它们被认为是远古细菌与(yǔ)宿主细胞共生演化的产物(chǎnwù)，自身拥有小小的环状 DNA，独立于细胞核(xìbāohé) DNA 大家庭(dàjiātíng)之外。这赋予了其独有的特性，例如，线粒体 DNA 缺乏结构上与其紧密结合的蛋白质的保护，DNA 损伤修复的效率较低(dī)，导致它的突变率(tūbiànlǜ)高(gāo)达细胞核 DNA 的 100 到 1000 倍。这种高突变率使得线粒体 DNA 就像精密的光盘，记录着生命历程中微小损伤的累积。

“破案(pòàn)工具”——罕见变异识别技术：这一技术就像“基因组放大镜”，可以精准定位发生突变的(de)线粒体(xiànlìtǐ) DNA 区域。研究员选取了 838 名 20—70 岁的健康(jiànkāng)个体作为研究对象(duìxiàng)，通过(tōngguò)对其 47 种不同组织（涵盖皮肤、心脏、大脑等）的高通量测序（一种检测DNA及其产物序列(xùliè)的技术）数据进行分析，实现了对线粒体 DNA 低频突变的深度挖掘。最终，我们(wǒmen)捕捉到仅存(jǐncún)于小部分细胞的线粒体 DNA 的微小变化（这种现象称为线粒体 DNA 的异质性），并绘制出迄今最全面、系统的人体组织特异性线粒体突变“衰老图谱”。

科学发现：人体内(tǐnèi)的两套“衰老时钟”

衰老并非一个简单且统一的(de)整体衰退过程，而是一个复杂的双轨演化进程(jìnchéng)。线粒体“双相分子时钟”的提出，为我们理解这种复杂性以及不同器官为何会呈现独特的衰老轨迹提供(tígōng)了全新视角。

实际上，人体器官(réntǐqìguān)衰老方式的差异，反映了其细胞内(nèi)线粒体(xiànlìtǐ)通过两种截然不同的途径积累突变(tūbiàn)，而不同途径的选择又在很大程度上取决于这些组织自身的功能特性。让我们以“双相分子时钟”为透镜，再来重新认识不同类型器官的衰老过程：

“快闪族”器官（如皮肤、消化道、肝脏等增殖性(zēngzhíxìng)组织）：这些(zhèxiē)器官的(de)细胞会(huì)持续更新换代。研究表明，在(zài)每一代细胞分裂(xìbāofēnliè)过程中，线粒体 DNA 随机(suíjī)产生的复制错误会被传递下去，并在组织内不断积累。这就像一个电脑程序，每次更新（细胞分裂）时都会引入一些小 bug（突变），日积月累，这些 bug 不断增加，就可能导致功能故障，甚至“系统崩溃”（即组织功能障碍或肿瘤发生）。这些随机产生且通常具有(jùyǒu)破坏性的突变持续累积，如同为这类器官的衰老进程装上了精密的“计时器”。

“长跑选手”器官（如(rú)心脏、大脑、肌肉等(děng)终末分化组织）：这些辛勤运作的(de)(de)(de)器官在发育成熟后基本不依赖细胞分裂来进行自我维护。它们衰老的特征表现为突变主要集中在线粒体(xiànlìtǐ) DNA 的特定“热点(rèdiǎn)”区域，尤其是线粒体 DNA 复制调控区域。这显然不同于整个电脑程序更新（细胞分裂）产生的 bug，更类似于 CPU 等高能耗区域（线粒体 DNA 复制调控区域）由于长期运行压力（线粒体更新换代及(jí) DNA 复制）而产生的特定“电路板(diànlùbǎn)烧蚀”（热点突变）。这种“确定性损伤热点”模式，记录着这类器官高代谢活动积累的“磨损”。

线粒体 DNA 突变随衰老积累的两种模式 图片来源：作者

此外，另一项有趣的(de)发现是，氧自由基（ROS）常常被认为通过氧化损伤来驱动衰老，虽然 ROS 相关的损伤确实存在，尤其是在高能耗组织的特定损伤位点，但它并不会像其他类型的突变那样随着年龄的增长而在线粒体中累积(lěijī)。这(zhè)可能表明(biǎomíng)，我们的细胞拥有高效的机制来修复或清除这类损伤，或者与复制(fùzhì)错误(cuòwù)和热点突变相比，它造成的突变负荷并不突出。

线粒体时钟的(de)这种“双相性”就像一枚硬币的两面(liǎngmiàn)：增殖组织的“时间(shíjiān)之熵”与代谢组织的“空间之损”。这种“双相”特性巧妙地统一了衰老(shuāilǎo)研究中两个曾被分别讨论的概念：“复制衰老”（与细胞分裂极限相关）和“代谢衰老”（与能量产生和损伤相关），共同(gòngtóng)构成了衰老的全景图谱。

未来(wèilái)已来：定制你的抗衰老方案

正如李昕研究员所说：“线粒体时钟”为我们(wǒmen)提供了一个新的衰老(shuāilǎo)研究工具，相当于为每个器官配备了专属时序(shíxù)相位的“衰老 GPS”。展望未来，我们或许能通过对特定标志物的精密分析，来评估各个器官的生物学年龄和(hé)衰老轨迹，有望在症状出现之前就预测出(yùcèchū)患上衰老相关疾病的风险。

同时，理解不同(bùtóng)器官的不同衰老方式，也为制定靶向性(xìng)策略打开了思路。对于“快闪族”器官（如皮肤和肠道），未来(wèilái)的干预措施可能聚焦于提高 DNA 复制的保真度(bǎozhēndù)，或增强针对这些广泛突变的修复机制；对于“长跑选手”器官（如心脏和大脑），干预策略则可能包括保护这些特定的脆弱位点，或更好(gènghǎo)地管理(guǎnlǐ)细胞能量需求以减少磨损。

这项研究揭示了“线粒体双相时钟”机制——就像为人体装上了精密的(de)(de)“衰老(shuāilǎo) GPS”，为我们理解(lǐjiě)和应对器官差异性衰老提供(tígōng)了一个强有力的全新框架。它不仅为我们提供了一个巧妙的视角，得以窥见器官衰老的复杂过程，更重要的是为未来医学开辟了新路径。通过解读这些来自细胞内部的“衰老密码(mìmǎ)”，我们有望开发出更早期的疾病预警方法，以及针对特定器官的精准干预策略。

这些“线粒体时钟”的滴答声，是身体向我们传递的重要(zhòngyào)信息(xìnxī)，而科学家(kēxuéjiā)们正在学习如何破译(pòyì)它的含义，以期最终实现健康老龄化的美好愿景。这项研究的终极目标并非追求长生不老，而是要实现“老而不衰”，让人类(rénlèi)在延年益寿的同时，拥有更健康的身体、更高的生活质量。

作者丨王振国 中国科学院上海营养与健康(jiànkāng)研究所